2022年8月12日，浙江大学药学院平渊团队在Nature出版集团旗下期刊Signal Transduction and Targeted Therapy在线报道了最新研究成果：双特异性纳米编辑系统用于治疗炎症性肝脏疾病。该研究提出了双重特异性编辑的概念，即结合肝脏靶向递送和肝脏特异性编辑的双重功效，通过对炎症性肝脏部位的相关基因或RNA进行精准编辑，调节炎症相关的信号通路，实现对肝缺血再灌注、急性肝损伤和肝纤维化三种疾病模型的有效防治。此系统在精确预防或治疗炎症性肝病方面提供了新思路，并具有一定的临床转化前景。

目前基于CRISPR的基因编辑或RNA编辑系统经静脉给药后，由于在非特异性分布导致在全身非靶组织及器官的分布，所产生的脱靶编辑效应存在较高安全隐患，因而也限制了基因编辑在临床上的进一步转化。为了解决此问题，平渊团队设计了肝脏靶向递送和肝脏特异性编辑的双重特异编辑系统。该系统经静脉注射后，首先可由仿生巨噬细胞膜将高分子载体所携带编码DNA或mRNA编辑器的质粒靶向至炎症性肝脏组织，并由P3启动子控制其在肝脏的转录活性，因而可有效避免因非特异性分布至肝脏外的其他器官及组织的基因表达水平，降低非特异性编辑，提高体内基因组或RNA编辑的安全和精准性。

在肝缺血再灌注、急性肝损伤和肝纤维化这三种小鼠模型中，通过仿生靶向递送至肝脏部位，再通过肝特异性启动子控制下，编辑元件的表达高效局限于肝部位。疾病相关基因例如花生四烯酸12-脂氧合酶（Alox12）基因的破坏或Alox12 mRNA的直接降解以下调其蛋白质水平以阻断12-HETE的产生是预防和治疗缺血再灌注诱导肝损伤的可行方法。此外，抑制Fas基因表达可以保护小鼠免于急性肝损伤，并且直接破坏Fas基因可以防止慢性肝炎的进展，从而减轻肝纤维化的症状。通过下调相关基因表达，可对相应的肝脏疾病进行预防或治疗。

本课题受到国家自然科学基金、国家重点研发计划、浙江省杰出青年基金等项目支持。本文第一作者为浙江大学药学院博士生徐小洁，浙江大学医学院附属邵逸夫医院汤红林博士为共同第一作者，浙江大学药学院长聘副教授平渊为本文的唯一通讯作者。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-022-01071-2