肿瘤是危害人类健康和生命的主要疾病之一，随着免疫学、细胞生物学等学科的交叉融合，肿瘤免疫治疗技术迅速发展，已成为抗肿瘤治疗的重要手段。

PD-1蛋白表达于活化T细胞表面，能传导免疫信号，抑制T细胞的增殖和效应功能；PD-1的配体为PD-L1蛋白，主要表达于抗原提成细胞（APCs）或肿瘤细胞表面。PD-L1与PD-1相互作用可抑制T细胞杀伤反应，帮助肿瘤细胞免疫逃逸，PD-1/PD-L1已成为临床上治疗多种类型肿瘤的热门靶点。针对PD-1或PD-L1的抗体已被美国食品和药物监督管理局（FDA）批准用于二线甚至一线治疗各种癌症，如非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌，肾细胞癌，黑色素瘤和典型的霍奇金淋巴瘤等。但对于不同类型的肿瘤，单抗药物的临床反应率并不一致且普遍较低，其中部分实体瘤反应率仅为20%左右。同时，这些单抗药物价格昂贵，大多数患者在用药后，治疗效果往往难以达到预期，并产生耐药问题。

针对PD-1/PD-L1抗体药物的多种不足，科学家们试图寻找可以替代抗体的小分子药物，提高疗效，降低成本，并克服抗体药物的耐药性。

2021年4月20日，Nature Communications在线发表了浙江大学基础医学院/良渚实验室夏宏光研究员团队的最新研究成果：ARIH1 Signaling Promotes Anti-tumor Immunity by Targeting PD-L1 for Proteasomal Degradation。该研究筛选到了一系列能降低PD-L1膜蛋白水平的先导化合物，鉴定了PD-L1蛋白新的E3泛素连接酶ARIH1，揭示了EGFR-GSK3α-ARIH1通路调控肿瘤免疫的新机制，提示ARIH1有望成为肿瘤免疫治疗的新靶点。

夏宏光团队长期致力于靶向蛋白降解的机制研究和药物开发。在该项目中，他们首先建立了基于PD-L1膜蛋白水平分析的高通量药物筛选模型，并对2000多个FDA批准的药物或候选药物进行了筛选，鉴定了一系列调控PD-L1膜蛋白水平下降的先导化合物，其中包括已经报道的JAK/STAT、PI3K/AKT/mTOR等信号转导通路抑制剂，以及该团队参与研发的第三代EGFR抑制剂ES-072。进一步研究提示，ES-072通过EGFR-GSK3α通路诱导PD-L1蛋白胞内段S279和S283位点磷酸化水平增加，促进PD-L1和ARIH1结合，调控PD-L1通过蛋白酶体降解。

示意图：EGFR-GSK3α-ARIH1信号通路调控PD-L1的蛋白酶体降解

4T1是一种小鼠乳腺癌细胞，实验表明，ARIH1过表达的4T1细胞接种至免疫系统缺陷的裸鼠体内后，其生长和增殖速度与野生型4T1细胞无异；然而接种至野生型小鼠乳腺周围皮下后，ARIH1过表达的4T1肿瘤生长显著抑制甚至消退，同时免疫微环境中GzmB+的肿瘤杀伤性T细胞明显增多。考虑到4T1细胞是一种著名的冷肿瘤，PD-1/PD-L1抗体单独使用几乎对4T1肿瘤没有抑制作用，该实验结果还提示，ARIH1不仅可以调控PD-L1降解，而且可以重塑肿瘤微环境，可能是将“冷肿瘤”变成“热肿瘤”的关键分子。临床上三阴性乳腺癌也是著名的 “冷肿瘤”，PD-1抗体在该适应症上的临床实验已经失败；夏宏光团队的研究成果提示，诱导ARIH1表达的药物小分子有望成为治疗包括三阴性乳腺癌在内的一系列“冷肿瘤”的靶向新药。

浙江大学基础医学院吴优倩博士后，张超副教授，2020级博士生刘小兰及邵逸夫医院何正富主任医师为该论文的共同第一作者。浙江大学基础医学院、良渚实验室夏宏光研究员为主要通讯作者，浙江大学基础医学院应颂敏教授和哈佛大学医学院Ayaz Najafov博士为共同通讯作者。该项目得到国家自然科学基金的资助。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-22467-8