我国是肝癌高发国家，全球癌症报告显示，中国肝癌发病人数占全球病例的46.7%。由于早期肝癌无明显症状，大部分肝癌患者在首次确诊时就已经处于中晚期阶段，失去了手术切除的机会，肝癌患者的5年生存率仅为12.1%。索拉非尼、仑伐替尼等一系列分子靶向药物的问世为肝癌患者带来了福音，但肝癌强异质性、肿瘤干性及多药耐药的特点仍严重限制了索拉非尼等药物的临床疗效。

图1 Gal-SLP用于索拉非尼不敏感肝癌PDX治疗的示意图

浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院徐骁教授课题组前期研究已发现去泛素化蛋白酶ubiquitin-specific protease 22 (USP22)调控并参与了肿瘤干性、多药耐药等多种肝癌恶性肿瘤生物学行为。为克服肝癌耐药性并进一步逆转肿瘤干性，徐骁教授团队与浙江大学化学工程与生物工程学院申有青教授团队合作在国际知名期刊《先进科学》（Advanced Science）在线发表了题为《自激活级联响应索拉非尼及shUSP22共递送纳米药物用于肝癌协同治疗》（Self-activated Cascade-responsive Sorafenib and USP22 shRNA Co-delivery System for Synergetic Hepatocellular Carcinoma Therapy）的研究长文（Full Paper），首次研发出一种具有自激活级联响应特性同时负载了索拉非尼与基因药物USP22 shRNA的纳米药物（Gal-SLP），并将其应用于索拉非尼不敏感肝癌的协同治疗。

图2 Gal-SLP在短时间内即可释放大量基因药物进入细胞核

索拉非尼，作为进展期肝癌治疗的一线药物，能够有效提高肝癌细胞内活性氧（ROS）的浓度。利用这一特点，研究团队将索拉非尼及基因药物shUSP22共同包裹进ROS响应性聚合物B-PDEAEA中得到Gal-SLP。据研究人员介绍，该种自激活纳米药物在肝癌细胞内能够起到三重协同抗癌效应。首先，索拉非尼能够引起细胞内ROS水平的上升，引发聚合物团聚体（Polyplex）的崩解，促使更多基因药物（shUSP22）进入细胞核，高效抑制细胞内USP22蛋白的表达。其次，USP22表达下降可进一步降低多药耐药相关蛋白-1（MRP-1）的表达，从而抑制索拉非尼向细胞外转运，造成肿瘤内索拉非尼的积聚，并进一步引发细胞内ROS水平的升高。同时，USP22表达的下降能够有效抑制肝癌细胞糖酵解的水平，从而干预肿瘤细胞代谢。

图3 在索拉非尼不敏感肝癌PDX中，Gal-SLP展现出高效的抑瘤效率

研究人员将制备得到的Gal-SLP用于索拉非尼不敏感的人源肝癌异种移植模型（HCC PDX）的治疗。实验结果表明，Gal-SLP能够高效抑制肿瘤的生长，其肿瘤体积抑制率可达到82.7±4.9%，远远高于单纯索拉非尼的抑制率(53.4±15.5%)。该研究成果已申请国家发明专利一项。

临床医学八年制2013级博士研究生许圣均为论文第一作者，附属杭州市第一人民医院肝胆胰外科主治医师凌孙彬博士及单巧南博士为共同第一作者。徐骁为论文通讯作者，浙江大学化学工程与生物工程学院申有青教授团队相佳佳博士后为共同通讯作者。该研究受到国家科技重大专项、国家杰出青年基金、国家自然科学重点项目及浙江省重点研发计划等课题的资助。