长期以来，如何准确评估蛋白与配体之间的结合模式和结合强度是基于结构的药物设计中的核心问题。实验方法往往成本高且效率低，而分子对接计算可快速预测靶标与配体之间的结合模式并评估其结合强度，已成为先导分子发现的核心技术。然而，分子对接技术中最关键的打分函数往往精度不高、准确性有限，不能很好地满足虚拟筛选的需求。随着人工智能（AI）技术的兴起，大批基于AI的打分函数在开发中，且已显示出巨大潜力，但大部分方法依然存在泛化能力差、应用范围窄等问题。因此，开发预测精度更高且泛化能力更强的打分函数便显得尤为重要。

2022年8月，浙江大学药学院侯廷军教授、康玉副教授和潘培辰研究员课题组在《药物化学杂志》（Journal of Medicinal Chemistry）发表论文“Boosting Protein-Ligand Binding Pose Prediction and Virtual Screening Based on Residue-Atom Distance Likelihood Potential and Graph Transformer”，提出了一种基于AI的新型蛋白-配体打分函数RTMScore。

该方法通过Graph Transformer对蛋白残基以及配体原子的节点特征进行提取，并通过混合密度网络（MDN）获取各个蛋白残基和配体原子的距离的概率密度分布，并将其转化为统计势以用于蛋白-配体间的结合强度的评估。在打分函数评价的标准数据集CASF-2016上，RTMScore显示出比其他主流方法显著更优的对接和筛选能力，且在更靠近实际应用场景的交叉对接任务上显示出更出色的性能。此外，作者还在DEKOIS2.0和DUD-E上进一步评估了RTMScore的虚拟筛选能力，其富集能力也要明显优于以相似策略构建所得的DeepDock以及经典方法Glide SP。

图1 RTMScore的构建流程示意图

浙江大学药学院为本论文的第一署名单位，浙江大学智能创新药物研究院博士后沈超为第一作者，浙江大学药学院康玉副教授、侯廷军教授和潘培辰研究员为共同通讯作者。

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c00991