前列腺癌（PCa）是威胁全球男性生命健康最常见的癌症之一，其发病率和死亡率在所有癌症中均居于前列。PCa常常伴随肿瘤细胞的异常增殖、无限复制、 组织浸润和转移等特点。雄激素受体（androgen receptor，AR）作为配体激活的转录因子，在PCa的发生发展过程中起到关键的作用，是PCa重要的治疗靶标。目前，已经上市的AR靶向药物，包括第一代和第二代AR拮抗剂，均为靶向AR 配体结合域（LBD）的配体结合口袋（LBP）。然而，耐药性突变会导致交叉耐药性的出现，因此开发结构新颖的AR小分子拮抗剂具有非常重要的意义。

2021年11月，浙江大学药学院侯廷军教授、盛荣副教授和李丹副教授合作在新型AR拮抗剂开发方面取得新进展，发现了能阻断AR同源二聚体的新型拮抗剂92，其作用机制与上市药物恩杂鲁胺（Enzalutmaide）具有明显差异，为后续AR新型拮抗剂的设计提供了全新思路。相关工作以标题为“Discovery of a Novel Androgen Receptor Antagonist Manifesting Evidence to Disrupt the Dimerization of the Ligand-Binding Domain via Attenuating the Hydrogen-Bonding Network Between the Two Monomers”发表于药物化学领域权威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》。

高通量筛选是高效寻找新颖结构的重要方法，然而其复杂的流程、高昂的费用和较高的假阳性率，限制绝大多数科研单位的应用。为了平衡有限的资源和筛选精度，基于结构的虚拟筛选成为高通量筛选重要的替代技术。基于结构的虚拟筛选技术能够依据靶标的三维结构，通过计算机分子对接技术，快速高效筛选数以百万计的化合物，并最终选择最有潜力的一些化合物进行实验验证。但目前还没有AR LBD和小分子拮抗剂的晶体结构被报导，且多数虚拟筛选所采用的为单个AR LBD-激动剂的复合物晶体。然而，值得注意的是，由于AR拮抗状态和激动状态的不同，使用激动状态筛选会增加虚拟筛选的难度并影响虚拟筛选的预测精度。此外，由于目前尚不清楚AR与拮抗剂结合是单体还是二聚体。因此，在前期工作中，本文通过分子动力学模拟结合小角X光散射实验，构建并验证了恩杂鲁胺与AR LBD以二聚体的形式结合。在此模型基础上，经过基于结构的虚拟筛选与实验相结合，发现先导化合物26。并进一步通过多种计算机辅助技术与构效关系分析，发现活性提升32.7倍的化合物92。惊奇的是，化合物92不同于传统的AR拮抗剂，其能通过阻断AR二聚发挥作用。这一发现为后续AR拮抗剂的开发提供了全新的设计思路。

图1 化合物92号不同于Enzalutamide，能够阻断AR LBD的二聚

浙江大学药学院为本论文的第一署名单位，浙江大学药学院博士研究生富炜涛、张珉魁和硕士研究生廖佳宁为该文的共同第一作者，浙江大学药学院侯廷军教授、盛荣副教授和李丹副教授为该文共同通讯作者。

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.1c01287