近日，浙大医学院微生物学系冯友军课题组（https://person.zju.edu.cn/fyj）在MCR粘菌素耐药机制方面取得进展。以浙江大学基础医学院为第一单位，冯友军博士为通讯作者在Advanced Science (5年IF: 12.5)上背靠背投稿，同期发表2篇研究长文，不仅发现了希瓦氏菌NMCR-1基因家族乃MCR-4的进化前体，而且阐明了尚处进化中MCR家族展现出功能性统一。

细菌耐药性是全球性的公共卫生问题，其中发展中国家（包括印度和中国）已发展成为重灾区。MCR家族所引起的粘菌素耐药则是一类有席卷全球之势，影响人类健康的新挑战（Trends in Microbiology, 2018）。MCR的凸现不仅在全社会引起了强烈关注，而且在学术界掀起了一股研究热潮。立足“细菌耐药性”这一国家战略需求，瞄准“耐药分子机制”这一国际学术前沿，冯友军课题组较早参与了“MCR耐药机制”这一国际竞争。通过联合国内外优势科研单位，该团队攻坚克难，持之以恒，取得了系列研究成绩。该团队的研究结果逐步夯实了“MCR家族进化多元/功能趋同”这一学术新观点！ 

在题为“Definition of a Family of Non-mobile Colistin Resistance (NMCR-1) Determinants Suggests Aquatic Reservoirs for MCR-4”一文（https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.201900038）中，该课题组基于MCR蛋白家族的系统进化分析，惊喜地发现一类海洋细菌（即希瓦氏菌属）编码了一个新型粘菌素耐药基因家族NMCR-1，该家族不少于8个成员（NMCR-1.1至NMCR-1.8）。其中，NMCR-1.1与MCR-4在蛋白水平具有64%的一致性。遗传解析、结构比对以及功能测试等综合结果证实了NMCR-1与MCR家族成员展现出类似的“乒乓反应”催化机制与粘菌素耐药表型。结构域置换实验和系统进化树显示：NMCR-1与MCR-4归属同一进化群并且功能域兼容，但与MCR-1和MCR-3这2类亚型分属截然不同的进化亚群，亲缘关系较远。因此，该发现有力证实了NMCR-1为MCR-4耐药基因的前体，同时提示了包含希瓦氏菌在内的海洋细菌及其赖以生存的海洋环境乃MCR-4这一新型耐药基因的天然储存库。 

在题为“A Genomic, Evolutionary, and Mechanistic Study of MCR-5 Action Suggests Functional Unification across the MCR Family of Colistin Resistance”一文（https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.201900034）中，该课题组率先报道了一株携带mcr-5基因的嗜水气单胞菌。通过全基因测序和比较基因组学分析，发现了该mcr-5基因由241kb的大型质粒携带，并位于Tn3转座子中。系统发育分析显示MCR-5与以往所报道的任何一类MCR亚型皆亲缘关系较远。结构与功能分析显示MCR-5与MCR家族的其他成员一样，具有一系列保守的功能残基。这包括5个锌离子结合位点与7个PE底物接纳的氨基酸。同时亦发现MCR-5的表达可缓解细菌体内ROS的产生，并引起了代谢适应性损伤。由此可见，虽然MCR-5具有不同的进化起源，但其依旧保留了相同的生化机制。上述结果有力地支持了“MCR家族的功能性统一”这一学术假说。该项课题是在四川大学华西医院宗志勇教授团队的通力合作下得以顺利完成！ 

课题组的该项研究不仅拓展了对获得性粘菌素耐药的理论认知，亦为逆转粘菌素耐药的新靶点发掘提供新方法与新思路！该课题组的相关研究得到了国家自然科学基金重点项目（31830001）和国家重点研发计划（2017YFD0500202）的联合资助！

图1：NMCR-1的催化机制模型

图2：从嗜水气单胞菌中率先发现了一个独特的携带mcr-5的大型质粒