近日，国际著名消化杂志Gut在线发表了浙江大学医学院徐骁教授团队的题为USP22 promotes hypoxia-induced hepatocellular carcinoma stemness by a HIF1α/USP22 positive feedback loop upon TP53 inactivation的研究论文。

肿瘤组织中某些细胞亚群的干细胞特性被认为与肿瘤的发生、侵袭转移、血管新生和放化疗抵抗密切相关, 靶向肿瘤干细胞特性已成为克服肿瘤细胞耐药、抑制肿瘤转移与复发的重要策略。该研究发现，去泛素化蛋白酶 ubiquitin-specific protease 22(USP22) 可在缺氧条件下稳定肝癌细胞中的HIF1α蛋白；而在TP53失活的肝癌细胞中，HIF1α可促进USP22的转录表达。USP22与HIF1α组成的正反馈调节通路可促进肝癌细胞的干性表型。分析肝癌病人的组织标本发现，TP53失活突变合并USP22和HIF1α高表达的患者预后更差。TP53失活突变是肝癌发生发展中的常见事件，与肝癌的恶性生物学行为密切相关。该研究解析了USP22/HIF1α调控环路在TP53失活突变肝癌中的关键作用，揭示了维持肝癌干性的全新分子通路。

另外，鉴于目前缺少USP22的特异性抑制剂，该团队开发了一种新型肿瘤内活性氧响应的纳米基因药物，特异性降低肿瘤内USP22的表达，可显著抑制肝癌肿瘤的生长，并且增强肝癌细胞对索拉菲尼的敏感性，为肝癌的精准靶向治疗提供了有效的策略。

 该论文通讯作者为长江学者、浙江大学医学院附属第一医院肝胆胰外科徐骁教授。浙江大学医学院附属第一医院肝胆胰外科医师凌孙彬博士、博士生单巧楠、硕士生詹启帆为论文第一作者。该项研究受教育部长江学者奖励计划、国家科技重大专项及国家杰出青年科学基金等项目资助，得到浙大一院领导和相关科室的支持。郑树森院士、申有青教授及美国宾夕法尼亚大学医学院部分学者给予大力支持。