近日, 微生物学系冯友军课题组在CELL旗下著名综述刊物Trends in Biochemical Sciences (IF2019: 16.889)在线发表题为 “Genetic and Biochemical Mechanisms for Bacterial Lipid A Modifiers Associated with Polymyxin Resistance” 文章 (https://www.cell.com/trends/biochemical-sciences/fulltext/S0968-0004(19)30135-5?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0968000419301355%3Fshowall%3Dtrue#relatedArticles), 系统阐明细菌表面类脂A修饰酶与粘菌素耐药的关系。该论文基于冯友军教授团队的科研发现以及国内外同行的研究成果, 从以下4个方面解析了多粘菌素的耐药机制: 1) 粘菌素耐药主要的生化机制是基于细菌表面类脂A的结构重建；2) 导致内源性耐药的类脂A修饰酶包括ArnT, EptA以及AlmEFG 三元系统; 3) 不同于广泛存在于肠杆菌的ArnT和EptA, AlmEFG 这一系统专一性地分布于霍乱弧菌; 4) 新现的MCR家族正处于快速进化之中, 其粘菌素耐药的生化机制表现为催化能力的功能性统一。

“细菌耐药性” 不但是影响国家安全稳定的公共卫生问题, 更是全球面临的 “同一健康” 所亟待破解的难题。2016年, G20杭州峰会、联合国大会、世界银行等都相继提出旨在抑制细菌耐药问题的全球行动。2017年2月, 世界卫生组织颁布了一份抗生素耐药菌的优先性列表, 将耐药菌分为三类, 分别为“危急、高度和中等”。其中, 耐碳青霉烯类的鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌科列为优先1级/危急 (Priority I, CRITICAL)  的重要病原菌。一般而言, 碳青霉烯类耐药的临床菌株仅仅对粘菌素在内的少数几种抗菌药物还保持敏感, 这给临床上治疗该类细菌感染带来了空前挑战。因而, 碳青霉烯耐药和多粘菌素耐药成为全球公共卫生领域关注的焦点和热点。在我国, 这2类耐药基因不仅在医学病原菌中大量检出, 而且在动物(畜禽、宠物甚至动物性食品) 以及环境(土壤、水流以及野生动物)中均有较高水平的阳性率。不难看出, 我国俨然已成为细菌耐药的“重灾区”, 这与抗生素的 “不当使用、过度使用乃至滥用” 不无关系。

我院微生物学系冯友军教授自2014年入职浙江大学以来, 以 “病原细菌感染机理和耐药机制” 作为研究方向, 领导一个年轻的科研小组进行了卓有成效的探索，在 “肠道细菌多粘菌素耐药的播散与机制” 主攻方向开展了较为系统的工作并取得了系列进展，在“粘菌素耐药的分子机理” 方向迈出了坚实的第一步, 同时亦获得了国际上的较大关注。这是继2010 & 2018年在Trends in Microbiology (IF2019: 11.974) 发文后, 该课题组第三度为CELL出版集团撰写特邀综述。显示该课题组的研究工作获得了国际同行的广泛关注和一定认可！

冯友军课题组新近的这篇综述文章不仅完善了“多粘菌素耐药”的理论知识; 而且为逆转粘菌素耐药的新靶点发掘提供新方法与新思路; 警示了公共卫生部门急需重新审视 “多粘菌素在兽医和临床上的合理使用”; 同时亦从一定程度上缓解了由此所带来的当前公共卫生领域的恐慌。冯教授课题组的研究工作得到了美国伊利诺伊大学, 华南农业大学, 中山大学医学院, 科学院微生物研究所, 四川大学华西医院以及国家疾病控制中心等单位的通力协作与鼎力支持。该课题获得了国家自然基金重点项目 (31830001) 以及科技部重点研发计划 (2017YFD0500202)的联合资助。

图1：多粘菌素MCR家族的遗传、进化与生化机制

A. MCR结构的线性示意图; B. MCR家族的迥异进化; C. MCR蛋白的关键功能域; D. MCR催化的乒乓反应模型; E. MCR家族的不同表型耐药能力